本專利的專利號為201610203379.5,申請日為2016年03月31日，授權公告日為2019年01月11日。
       本專利授權公告時的權利要求書如下：
       1. 一種抗癌注射液，由以下重量份的原料制成：47.96份氯化鈉、42.30份氯化鎂和1000份水，將所述比例的氯化鈉和氯化鎂溶解于水中，攪拌直至氯化鈉、氯化鎂完全溶解且混合均勻，制備的溶液即為所述的抗癌注射液。
       2. 一種權利要求1所述抗癌注射液在制備抑制癌細胞生長、增殖藥物中的應用。
       實質審查過程        經形式審查合格，國家知識產權局于2019年03月08日受理了上述無效宣告請求并將無效宣告請求書及證據副本轉送給專利權人，同時成立合議組對本案進行審查。
       請求人于2019年03月27日提交了無效宣告請求的補充意見并提交了本專利授權公告文本和如下證據：
       證據1：《全科醫師處方手冊》，陳孝治等主編，湖南科學技術出版社，2007年06月第1版第2次印刷，復印件；
       證據2：《醫學化學》，肖竦等主編，第四軍醫大學出版社，2015年08月第1版第1次印刷，復印件；
       證據3：本專利實質審查階段專利權人提交的實驗數據相關資料，復印件；
       證據4：申請號為201010169531.5的中國發明專利申請公開文本，公開日2010年10月06日,打印件。
       請求人認為：（1）本領域技術人員根據說明書的記載，不能確定抗癌注射液對血癌、骨癌等是否達到其聲稱的效果，因此權利要求1、2得不到說明書的支持，且權利要求2不清楚、簡要，不符合專利法第26條第4款的規定。（2）基于證據1、2,說明書記載的檢測試驗一至三及應用例的實驗結果與醫學常識不符，超出本領域技術人員的認知，且證據3存在瑕疵，因此涉及權利要求1、2的說明書公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規定。（3）權利要求1、2相對于證據4不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定。
       合議組于2019年04月02日發出轉送文件通知書，將請求人于2019年03月27日提交的意見陳述書及證據副本轉送給專利權人，又于2019年04月29日向雙方當事人發出了 口頭審理通知書，定于2019年06月19日舉行口頭審理。
       口頭審理如期舉行，雙方當事人均出席了本次口頭審理。在口頭審理過程中，（1）請求人明確無效宣告的理由以2019年03月27日提交的補充意見為基礎，放棄提交無效宣告請求時的無效理由以及權利要求2不簡要的無效理由，其無效理由為涉案專利權利要求1、2得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規定，說明書針對權利要求1、2的技術方案公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規定，并使用證據1至3予以佐證，權利要求1、2相對于證據4不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定。（2） 請求人當庭出示證據1、2的書籍原件，經核對，專利權人認可證據1、2的原件與復印件一致，對證據1、2、4的真實性和公開時間無異議，并認可證據3為專利權人在本專利實質審查階段提交的實驗數據資料。（3）關于具體無效理由，請求人意見與書面意見一致，專利權人認為：①說明書中已經證明了本專利注射液對多種癌癥具有抑制作用和治療效果，由此本領域技術人員可以合理預期對其他癌癥的生長和抑制作用，權利要求得到了說明書的支持。②證據1所證明的氯化鈉和氯化鎂的效果與本專利無關，現有技術沒有證據表明本專利注射液不能抗癌，且本專利抗癌注射液中各物質濃度與人體正常含量不同，盡管證據2說明低滲溶液、高滲溶液對人體帶來傷害，但是本專利的效果及安全性在說明書及證據3中已經充分證實。證據3中實驗數據與本專利說明書的實驗數據一致，與本專利存在關聯，因此本專利說明書公開充分。③證據4與本專利沒有關聯性，未給出本專利產品可以抗癌的技術啟示，本專利權利要求1、2具備創造性。
       至此，合議組認為本案事實已經清楚，可以作出審查決定。
       二、決定的理由
       1、 審查基礎
       本決定以本專利授權公告文本為基礎。
       2、 證據認定
       證據1和2是書籍文獻，請求人當庭出示證據1和2的原件，經核實，專利權人認可證據1和2的原件與復印件一致，認可證據1和2的真實性及公開時間。合議組對證據1和2的真實性及公開時間亦予以確認，其公開日期均早于本專利的申請日，可作為本專利的現有技術。證據3為專利權人在實質審查階段提交的實驗資料復印件，專利權人認可證據3與其在實質審查階段所提交的資料一致，合議組對此亦予以確認。
       3、 關于專利法第26條第3款
       專利法第26條第3款規定：說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。
       如果本領域技術人員無法根據現有技術預測發明能夠實現的用途或效果，則說明書應當記載足以證明發明的技術方案可以實現所述效果的實驗數據，該實驗數據應當真實可信，達到本領域技術人員足以相信的程度。而是否能夠使得本領域技術人員“足以相信”，與技術方案本身及其所聲稱技術效果之間存在關聯，基于現有技術水平，技術方案所聲稱技術效果的可預期性越低，則說明書要求記載的實驗數據的詳實程度則應越高。
       （技術方案）
       本專利保護一種抗癌注射液及其抑制癌細胞生長、增殖的制藥用途，注射液由以下重量份的原料制成：47.96份氯化鈉、42.30份氯化鎂和1000份水，將所述比例的氯化鈉和氯化鎂溶解于水中，攪拌直至氯化鈉、氯化鎂完全溶解且混合均勻，制備的溶液即為所述的抗癌注射液。
       （技術問題）
       根據說明書的記載，本專利所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的不足，提供一種抗癌注射液，無需手術、化療和放療，僅僅注射本專利抗癌注射液就可以達到抗癌的目的，療程短、可徹底殺死癌細胞、無復發，對于正常的細胞不具有任何危害，對人的身體不構成任何毒副作用(參見本專利說明書第0004段)。
       請求人認為：基于證據1、2,說明書記載的檢測試驗一至三及應用例的實驗結果與醫學常識不符，超出本領域技術人員的認知，且證據3存在瑕疵，無法證明說明書記載的實驗結果的真實性，因此涉及權利要求1、2的說明書公開不充分。
       專利權人認為：現有技術沒有表明本專利所述藥物制劑不能治療癌癥，且基于本專利說明書的記載以及證據3,已經對本專利的治療效果進行了充分驗證，因此本專利說明書是公開充分的。
       合議組認為：醫藥化學領域本身存在可預期性較低的特點，在本領域技術人員無法基于現有技術合理預期本專利所述注射液能夠有效治療癌癥的前提下，該治療效果需要說明書記載相應的實驗數據予以證實，而證實的程度應當是本領域技術人員足以相信并能夠實施的程度。而能否使得本領域技術人員足以相信并可實施，要視技術方案與現有技術水平綜合考慮，技術方案所聲稱技術效果的可預期性越低，則說明書要求記載的實驗數據的詳實程度則應越高。具體到本案而言：基于本領域的常識，鈉、鎂、氯離子均是人體的重要組成元素，是維持人體正常生理功能不可缺少的物質，起到維持滲透壓、保持酸堿平衡、穩定人體內環境等作用。氯化鈉和氯化鎂雖常用于臨床治療和生理實驗，但通常用于平衡電解質、用作藥物載體等情形，例如現有技術證據中記載了 0.6%、0.9%、3%、10%和17.5%等不同規格的氯化鈉注射液，其臨床適應證為電解質補充藥，用于各種原因導致的失水，高滲氯化鈉注射液用于低鈉綜合征，0.9%氯化鈉注射液廣泛用作治療藥物的載體和稀釋劑，還記載了16.7%、3ml/支、6ml/支不同規格的氯化鎂注射液，其臨床適應證為防治低鎂血癥、用于配制血液透析液和腹膜透析液等，并未涉及本專利所述注射液的兩種組分氯化鈉、氯化鎂注射液具有抗癌的功效(參見證據1第576、577、584頁)。此外，也沒有其它現有技術證據表明，上述兩種組分或其組合與癌癥的發生、發展之間具有機理上的必然關聯從而可能具有抑制癌細胞生長和增殖的作用。因此本專利所述抗癌注射液通過抑制癌細胞生長、增殖從而徹底殺死癌細胞且不復發的抗癌作用是本領域技術人員基于現有技術無法預期的，需要說明書中記載足夠的定性或定量的實驗數據予以證明。
       為證明本專利的效果,說明書中記載了關于抗癌注射液制備方法的實施例1，其中將47.96g氯化鈉(NaCl)和42.30g氯化鎂(MgC12·6H20)溶解于lL(1000g)蒸餾水中，攪拌直至氯化鈉、氯化鎂完全溶解且混合均勻后，制備的溶液即為所述的抗癌注射液；記載了三個體外檢測試驗，證明實施例1得到的不同濃度抗癌注射液對不同類型癌細胞的抑制作用，并進一步記載了若干應用例，證明實施例1抗癌注射液對不同癌癥患者的治療效果。
       首先，關于體外檢測實驗，其中檢測試驗一為抗癌注射液對人肝癌細胞的抗腫瘤活性測試，使用DMEM培養基培養細胞，并用培養基將實施例1制備的抗癌注射液稀釋成不同濃度，采用MTT法測定不同濃度注射液對細胞的體外增殖抑制率。
       檢測試驗一結果顯示，在注射液濃度較高的情況下，實現了非常顯著的肝癌細胞抑制效果。例如，當所測試的注射液濃度為原液的1/2時，抑制率為99.93%,當濃度為1/5時，抑制率為101.56% （參見說明書實施例1及表1）。由實施例1中記載的注射液的制備方法，可以計算得到制備的注射液中，氯化鈉的濃度為47.96g/L,氯化鎂的濃度為42.3g/L,那么在藥物濃度達到1/2、1/5時，除了 DMEM培養基含有的溶質之外，另外加入培養基中的氯化鈉和氯化鎂兩種鹽的總濃度分別達到45.13g/L、18.05g/L。而本領域技術人員已知，9g/L的氯化鈉溶液（即生理鹽水）為人體細胞的等滲溶液，細胞只有置于等滲溶液中才能維持其正?；钚院蜕砉δ埽▍⒁娮C據2第12頁），可見用原本處于等滲狀態的DMEM培養基稀釋本專利注射液至1/2、1/5濃度時，所得的測試溶液屬于高滲溶液，當細胞置于該溶液中時，細胞外液的滲透壓將遠高于細胞內液的滲透壓，勢必會導致細胞形態的變化和功能活性的破壞，因此上述實驗結果不能排除是由測試溶液的高滲透壓所導致的對細胞體外增殖的抑制作用。類似地，在檢測試驗二、檢測試驗三中，其同樣檢測了實施例1的注射液在不同濃度下對細胞的增殖抑制率（參見本專利說明書表2和表3）,基于前述理由，在檢測試驗二中藥物濃度達到1/2、1/5,檢測試驗三中藥物濃度達到100%、50%、25%時，所得到的高抑制率的結果同樣不能排除是由測試溶液的高滲透壓導致的對細胞體外增殖的抑制作用。
       與此同時，檢測試驗一的結果還顯示，在注射液濃度非常低的情況下也仍然呈現明顯抑制效果，例如所測試注射液濃度為原液的1/50時，抑制率為14.61%，濃度為1/100時，抑制率為13.13% （參見本專利說明書表1）。由于實驗使用的是DMEM培養基稀釋藥物，本領域公知其中本身即含有較大量氯化鈉（6.4g/L）,該實驗中每孔加入了含有藥物的培養基100μl,經計算，當溶液終濃度為1/50時，培養基中所含氯化鈉約為0.627mg,而加入的注射液所含氯化鈉約為0.096mg；當終濃度為1/100時，培養基本身和注射液的氯化鈉分別為0.634mg和0.048mg,可見，100μl的測試藥物中，本專利注射液所包含的氯化鈉與培養基中本身所含的氯化鈉相比少的多。此外培養基中還含有氯化鈣、硫酸鎂、氯化鉀、碳酸氫鈉等多種無機鹽，即本專利藥物中的氯離子、鎂離子、鈉離子在培養基中全部存在，且在培養基本身即存在大量鈉離子、氯離子、鎂離子等的情況下，再加入少量的相應離子就使得原本為細胞提供營養、維持和促進細胞生長增殖的培養基的性質發生了質的變化，產生了對細胞增殖的明顯抑制作用，這是超出本領域技術人員常規認知的。類似地，在檢測試驗二中，測試細胞為人結腸癌細胞，結果顯示溶液終濃度為1/50時，抑制率為91.99%,終濃度為1/100時，抑制率為74.42%。其中雖然使用的是RPMI1640培養基培養細胞和稀釋藥物，但該培養基中同樣含有大量氯化鈉（6.0g/L）,也還含有氯化鈣、硫酸鎂、氯化鉀、碳酸氫鈉等無機鹽，其同樣是在加入少量相應離子的情況下，就使得原本為細胞提供營養、維持和促進細胞生長增殖的培養基的性質發生了質的變化，且產生了比檢測試驗一更加強烈的細胞增殖抑制作用，同樣超出了本領域技術人員的常規認知。
       對于上述檢測試驗一至三的數據，專利權人在實質審查階段提交了證據3以證明所述數據的真實性。證據3為大連理工大學制藥學院出具的抗腫瘤活性評價報告、遼寧師范大學遼寧省生物技術與分子藥物研發重點實驗室出具的體外抗癌活性測試報告、以及沈陽藥科大學藥理教研室出具的體外抗腫瘤活性實驗報告，但是在三份報告中均未記載實驗樣品的具體組成，無法比對其與本專利注射液成分是否相同，雖然其中記載的部分實驗結果與本專利說明書中檢測試驗一至三的數據一致，但是僅依據部分數據的一致性無法必然確定報告中測試的樣品即為本專利所述注射液，故證據3與本專利所述注射液之間的對應關系并未建立，其尚不足以證明說明書記載體外細胞檢測實驗數據的真實性。
       其次，關于說明書記載的患者臨床試驗，其中應用例記載，本發明實施例1制備的抗癌注射液，研發至今治療200多名患者，治療后均無復發，并例舉了5例個案，分別為乳腺癌（早期）、肝癌（晚期）、結腸癌（中期）、鼻咽癌（早期）、淋巴癌（中期），3天內注射本發明實施例1制備而成的抗癌注射液2次，每次注射量最少為2.5ml、最多為10ml,最后一次注射后間隔21天，去醫院檢查后發現，體內癌細胞全部被殺死，治療至今癌癥無復發?？梢?，其中涉及5種不同的癌癥，且均通過僅3天2次的注射，最多一次注射10ml注射液，即實現了多種癌癥的體內癌細胞于21天后全部殺死的治療效果，且200多名患者均有效不復發，在目前臨床上癌癥治療周期普遍較長、且治愈率仍普遍較低的情況下，這樣的結果是不可思議的。且本專利所保護的技術方案是將氯化鈉和氯化鎂溶液制備成注射液用于治療癌癥，目前已知人體內本身即存在一定濃度的鈉離子、鎂離子和氯離子，其屬于人體生命活動所必須的電解質，而氯化鈉和氯化鎂溶液在現有技術中基于其離子與人體內離子的一致性，普遍作為電解質平衡的調節藥物，因此，一般而言，上述注射液輸入人體，會導致體內電解質的變化，而這樣的變化也是在輸入足夠量的基礎上實現的，但是本專利卻使用所述常規組分用于治療在醫藥領域治療難度大、治愈率低的各種癌癥,即使在對患者較小給藥量的情況下，對多種癌癥均實現了治療周期短、且完全治愈不復發的治療效果，超出常規預期。在專利權人未進一步提供證據予以證實的情況下，僅基于說明書的簡單描述，該臨床治療效果的真實性無法得到確認。
       結合前述分析，綜合考慮本專利說明書記載的多種實驗方式，其實驗結果在多個方面均存在不符合實驗科學一般性規律的特點，最終結果超出了本領域技術人員對現有技術中治療癌癥的手段、方式及治愈率的普遍認知，致使本申請說明書所提供的實驗數據的整體真實可信性降低，其所證明的技術效果難以使本領域技術人員確信，不足以證明本專利的技術方案能夠解決其所要解決的技術問題并達到預期的技術效果。因此，本專利說明書公開不充分，不符合專利法第26條第3款的規定。
       綜上，鑒于本專利說明書公開不充分，應予以全部無效，本決定對請求人提出的其他證據和無效宣告理由不再予以評述。
       基于以上事實和理由，本案合議組作出如下審查決定。
       三、決定
       宣告201610203379.5號發明專利權全部無效。
       當事人對本決定不服的，可以根據專利法第46條第2款的規定，自收到本決定之日起三個月內向北京知識產權法院起訴。根據該款的規定，一方當事人起訴后，另一方當事人作為第三人參加訴訟。
       該專利授權及無效的原因分析及撰寫生物或化學領域的申請文件時需要注意的問題
       Q1.該專利文件能授權的原因；
       A1、個人認為該專利文件能授權的原因在于該發明保護的范圍很窄且發明人提供了很詳細的試驗數據證明該發明的效果。
       Q2.該專利文件被無效的原因；
       A2、最終被無效的主要原因是數據的真實性，發明人無法證明提供的報告中測試的樣品為本專利所述注射液；得到的實驗結果在多個方面存在不符合實驗科學的一般性規律，降低了實驗數據的整體可信性。
       Q3.我們在撰寫生物或化學領域的申請文件時需要注意的問題。
       A3、生物化學領域屬于實驗性科學領域，影響發明結果的因素是多方面的，相互交叉且錯綜復雜，僅靠設計構思提出的技術方案一般不一定能解決所提出的問題，發明提出的技術方案究竟能否實現，必須經過試驗證明才行，因此，對于生物化學領域的發明僅靠一般性推論或描述是不夠的，必須依靠大量已完成的試驗數據來說明。因此，在撰寫申請文件時，應注意以下幾點：（1）用試驗數據定量地表示發明的效果，以實施例中所得到的事實和數據為依據，這些效果才有說服力，光憑主觀臆斷或聲稱是遠遠不夠的；（2）應盡可能的給出測定數據的方法和條件，包括所采用的材料，試劑的來源，所采用的儀器的型號等，某些物性參數目前沒有統一的標準測量方法及條件，用不同的方法在不同的條件下測量，就會得到不同的結果，為了達到令人信服的效果，最好是說明測定數據的方法和條件；（3）對于改進性發明而言，為了判斷發明的創造性，說明效果的數據要有可比性，采用本領域標準或慣用的測量方法和條件測出申請文件和現有技術的同類數據來說明發明的效果，通過對比令人信服。此外，發明人在研發的過程中應保留好較詳細試驗數據的記錄（例如：試驗日期）；在對數據處理方面，最好能提供數據的顯著性差異的分析過程，以增加數據的可信度。
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